vol. 3 4/2014 Inżynier i Fizyk Medyczny
166
artykuł
\
article
radioterapia
\
radiotherapy
po ukończeniu napromieniania, w komórkach o powolnej prolife-
racji, oraz w warunkach niesprzyjających rozmnażaniu komórek.
Biochemiczna restytucja popromiennych uszkodzeń komórek
obserwowanych na poziomie molekularnym określana jest mia-
nem naprawy. Należy jednak podkreślić, że naprawa nie jest jed-
noznaczna z przeżyciem komórki definiowanym jako odzyskanie
wszystkich funkcji biologicznych (
recovery
) [4-6].
Redystrybucja (
Redistribution
)
Efektem oddziaływania promieniowania jonizującego na komór-
ki nowotworowe na początku leczenia jest sterylizacja komórek
znajdujących się w najwrażliwszych fazach cyklu komórkowego:
w późnej fazie G
2
, a także podczas mitozy (M). Ponadto zachodzi
częściowa synchronizacja komórek w cyklu życiowym, czyli zatrzy-
manie komórek w fazie, w której uległy popromiennemu uszkodze-
niu. Po naprawieniu uszkodzeń subletalnych komórki przechodzą
w kolejną fazę. W punkcie G
2
następuje sprawdzenie, czy komórki
są zdolne do przeprowadzenia podziału. Jeżeli komórka nie jest
zdolna do podziału, zostaje zatrzymana w fazie G
2
do czasu odzy-
skania pełnej zdolności mitotycznej. Trwale uszkodzona komórka
ulega eliminacji z cyklu życiowego na drodze zaprogramowanej,
samobójczej śmierci – apoptozy. Efektem działania kolejnych da-
wek frakcyjnych jest wzrost liczby uszkodzonych komórek, które
kumulują się w fazie G
2
. W następstwie opisanego procesu, po na-
prawie uszkodzeń popromiennych w fazie M podzieli się większa
liczba komórek niż przed napromienianiem, a zatemwiększa liczba
komórek ulegnie uszkodzeniu, gdy kolejna dawka napromieniania
przypadnie na mitozę. Gdy napromieniane kolejną dawką frakcyjną
komórki będą zsynchronizowane w fazie S, podczas której wykazu-
ją największą promieniooporność, wówczas mniejsza część z nich
ulegnie uszkodzeniu. Zaobserwowano, że dość szybko dochodzi do
odtworzenia rozkładu komórek w poszczególnych fazach cyklu ży-
ciowego. Zjawisko znoszące efekt synchronizacji będącej skutkiem
napromieniania określane jest mianem redystrybucji.
Redystrybucja nie zachodzi w komórkach nieproliferujących.
W tkankach szybko proliferujących, w których cykl życiowy jest
krótki, komórki w dużym tempie opuszczają fazę promienio-
oporną, a następnie fazę promieniowrażliwą, ulegając ponow-
nie redystrybucji do pierwotnych faz. W nowotworach o powol-
nymwzroście redystrybucja prawdopodobnie nie ma wpływu na
efekt radioterapii, ponieważ w tkankach o powolnej proliferacji
efekt desynchronizacji prawdopodobnie nie występuje [4-6].
Repopulacja (
Repopulation
)
Badania wykazały, że w skupiskach napromienionych komórek no-
wotworowch,niezostajezahamowanyprocesproliferacji.Komórki,
które zostały wyeliminowane z cyklu życiowegowwyniku działania
promieniowania, stwarzają szansę dla niedostatecznie utleno-
wanych i pozbawionych środków odżywczych komórek znajdują-
cych się poza przedziałem proliferacyjnym. Komórki występujące
w przedziale spoczynkowym, w fazie G
0
, zajmują miejsce komórek
wyeliminowanych z przedziału proliferacyjnego, przesuwając się
bliżej naczyń krwionośnych. Uzyskanie dostępu do tlenu i substan-
cji odżywczych umożliwia im podjęcie funkcji życiowych. Komórki
włączone do cyklu ulegają repopulacji, w efekcie której obserwuje
się wzrost liczby komórek zdolnych do podziału. W odniesieniu do
tkanek zdrowych jest to korzystny proces określany mianem rege-
neracji. W przypadku komórek nowotworowych repopulacja jest
zjawiskiem niekorzystnym, prowadzącym do rozrostu guza nowo-
tworowego. Zaobserwowano, że jest ona tym większa, im dłuższy
jest czas leczenia. Nasilenie repopulacji zależy od liczby komórek
klonogennych, natężenia procesu rekrutacji komórek z przedziału
spoczynkowego, a także od szybkości proliferacji.
Obserwuje się, że śmierć kolejnych frakcji komórek nowo-
tworowych powoduje, że te z nich, które przeżyły i zachowały
zdolność do proliferacji, repopulują w przyspieszonym tempie.
Badania kliniczne wykazały, że wydłużenie całkowitego czasu
leczenia wiązkami zewnętrznymi związane jest ze zwiększoną
repopulacją komórek nowotworowych, co wpływa niekorzyst-
nie na wyniki leczenia. Skrócenie całkowitego czasu radioterapii
ogranicza jednocześnie czas, w którym dochodzi do namnażania
komórek klonogennych, co poprawia znacznie miejscową kon-
trolę guza. W celu przeciwdziałania repopulacji komórek nowo-
tworowych w trakcie radioterapii stosuje się skrócone schematy
leczenia, dawką przekraczającą 15 Gy/tydzień. Ze względu na
skrócony całkowity czas napromieniania repopulacja ma wów-
czas mniejszy wpływ na wyniki leczenia. W konwencjonalnej
radioterapii, z zastosowaniem jednej frakcji dziennie i tygodnio-
wej dawki nieprzekraczającej 10 Gy repopulacja jest częstym
zjawiskiem. W przypadku szybko dzielących się komórek efekt
ten istotnie wpływa na wyniki leczenia. Proces repopulacji po-
woduje bowiem przyspieszenie wzrostu guza tym wyraźniejsze,
im dłuższa jest przerwa pomiędzy kolejnymi frakcjami [4-6].
Reoksygenacja (
Reoxygenation
)
Komórki nowotworowe, które przeżyły pierwszą frakcję leczenia,
bywają często niedotlenowane, co czyni je radioopornymi. Obec-
ność niedotlenowanych komórek w guzie obniża skuteczność ra-
dioterapii, ponieważ komórki hipoksyczne są kilkakrotnie bardziej
promieniooporne od komórek dobrze utlenowanych. W konse-
kwencji obecność nawet niewielkiego odsetka komórek niedotle-
nowanych wymusza znaczne podwyższenie całkowitej dawki prze-
pisanej przez lekarzawcelu uzyskania pożądanego efektu leczenia.
W wyniku letalnego uszkodzenia dobrze utlenowanych ko-
mórek znajdujących się w odległości około 150 µm od naczyń
krwionośnych, niedotlenowane komórki nowotworowe zyskują
dostęp do tlenu i substancji odżywczych, wchodzą w cykl ży-
ciowy i stają się bardziej wrażliwe na promieniowanie. W czasie
trwania frakcjonowanej radioterapii komórki hipoksyczne ule-
gają zatem reoksygenacji – zostają natlenowane, co czyni je bar-
dziej wrażliwymi na promieniowanie.
Przyjmuje się, że reoksygenacja zachodzi między kolejnymi
frakcjami w czasie od 6 do 24 godzin. W tkankach prawidłowych
1,2,3,4,5,6,7 9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,...60